Muzeum z ponad 100-letnią tradycją, założone w 1900 r. jako Muzeum Miejskie. Niezwykle interesująca placówka, zarówno z uwagi na bogate zbiory z dziedzin archeologii, etnografii, historii, przyrody i historii sztuki, ale również z uwagi na zabytkowe obiekty, w których się mieści. Główny budynek wystawowy znajduje się w rozbudowanym barokowym gmachu dawnego kolegium jezuickiego. Wystawy stałe są także dostępne w tzw. nowym pawilonie wystawowym. Ekspozycje poświęcone są takim tematom, jak: etnografia Opolszczyzny, historia Opola i regionu, ceramika Górnego Śląska i porcelana tułowicka oraz jezuicka farmacja. Można tu także zobaczyć makietę Opola z poł. XVIII w. oraz Galerię Malarstwa Polskiego XIX i XX w. z dziełami takich mistrzów, jak Matejko, Kossak, Chełmoński, Malczewski, Tetmajer i Witkacy. Niewątpliwą ozdobą zbioru malarstwa współczesnego jest tworzona od lat 70., będąca obecnie największą w kraju, kolekcja prac Jana Cybisa, eksponowana na oddzielnej wystawie w budynku dawnej XIX-wiecznej karczmy, pełniącym obecnie funkcję muzealnej galerii.

Własnością Muzeum jest także klasycystyczna kamienica czynszowa z końca XIX w., w której można poczuć klimat dawnego miejskiego życia. Urządzono w niej mieszkania w różnych stylach z różnych epok, począwszy od początku XX w., a skończywszy na latach 60-tych XX w. 

Muzeum Śląska Opolskiego w Opolu w 2022 r. otrzymało nagrodę w Konkursie na Najlepszy Produkt Turystyczny Województwa Opolskiego 2022 – Certyfikat OROT.